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« J'ai faim ! » (Gene Eating n°8)


Published
Revised
May 25, 2020
5 months ago

[GENE EATING n°9] It’s all in your head

Chapitre 2, pp. 26-58

En 1949, dans les laboratoires Jackson, un technicien a observé une souris étrange. Elle n’était pas un peu en surpoids, mais vraiment obèse. Elle pesait près de 90 grammes, alors qu’une souris de son âge pèse autour de 29 grammes.

Un article caractérisant cette lignée de souris a été publiée en 1950, dans le Journal of Heredity. La souris a été simplement baptisée « obese », ou Ob/Ob.

https://academic.oup.com/jhered/article/41/12/317/770853

Une autre souris de taille semblable a également été caractérisée, et baptisée « diabetes » (db), en 1966 par Katherine Hummel, Margaret Dickie et Doug Coleman.

https://science.sciencemag.org/content/153/3740/1127.long

Les souris « obese » et « diabetes » se ressemblaient énormément. Particulièrement, elles mangeaient de façon vorace et étaient stériles. En raison de leur mode d’apparition, il semblait clair que le phénotype observé était dû à une mutation dans un seul gène. Alors était-ce le même gène ? À l’époque, pas de techniques de séquençage comme maintenant, il fallait trouver une façon de répondre à cette question. Coleman a donc effectué une expérience de parabiose (ce qui serait infaisable actuellement pour des raisons éthiques). Cette expérience consistait à relier la circulation des souris entre elles, en formant une sorte de souris siamoise.

https://www.physiology.org/doi/abs/10.1152/ajplegacy.1969.217.5.1298

Les résultats étaient les suivants :

Résultats des expériences de parabiose de Coleman

Lorsque la souris ob était reliée à une souris contrôle, la souris ob devenait maigre, la souris contrôle gardait son poids.Lorsque la souris db était reliée à une souris contrôle, la souris db restait obèse, mais la souris contrôle perdait du poids. Lorsque la souris ob était reliée à une souris db, la souris db restait obèse, mais la souris ob perdait du poids. 

Franchement, je ne sais pas pour vous, mais je suis bluffé que, à partir de cette simple expérience, les chercheurs aient conclu plein de choses qui se sont révélées vraies par la suite. Ils ont notamment conclu que les produits des gènes « obese » et « diabetes » interagissaient mais n’étaient pas les mêmes.Il a fallu attendre les années 1990 pour y voir plus clair. 

En 1994, le laboratoire de Jeffrey Friedman (mon idole scientifique, je serais tellement heureux de le voir un jour Prix Nobel) a publié un article qui montrait que la souris ob avait une mutation dans le gène qu’ils ont appelé « leptine ».

https://www.nature.com/articles/372425a0

Jeffrey Friedman

La leptine est en fait une hormone sécrétée par le tissu adipeux. Lorsque les chercheurs ont injecté de la leptine recombinante dans une souris ob, elle s’est arrêtée de manger, confirmant que c’était bien la leptine qui manquait à cette souris. On croyait ainsi avoir identifié un « facteur de satiété ». Nous verrons plus tard que c'est un peu plus complexe. Quelques années plus tard, on a trouvé que la souris db avait une mutation dans le récepteur de la leptine et, contrairement à la souris ob, ne réagissait pas à l’injection de leptine.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867400812945

Les prédictions de Coleman, presque 30 ans plus tôt, étaient donc tout à fait justes. En 1997, Stephen O’Rahilly et Sadaf Farooqi (dites, le comité du Prix Nobel, vous avez là les trois noms pour 2020, de rien) ont étudié le cas d’enfants obèses morbides.

Stephen O'Rahilly

Sadaf Farooqi

Ils ont ainsi montré qu’une mutation ponctuelle (une délétion d’une guanine) pouvait induire une obésité morbide chez l’humain.

https://www.nature.com/articles/43185

À quoi ressemblaient ces enfants ? Le plus jeune avait 3 ans et pesait 42 kg. Suite au sevrage, il était devenu hyperphagique : il ne pouvait pas arrêter de manger. Vraiment. Il fallait que ses parents ferment à clé le frigo et le congélateur. Sa cousine avait en plus de ces caractéristiques une puberté retardée et les deux avaient des problèmes d’ordre immunitaire. Lorsque les enfants ont été traités par des injections de leptine, ils ont perdu près de 95% de leur masse grasse et les problèmes d’hyperphagie ont disparu.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM199909163411204

À l’époque, c’est la boîte pharmaceutique Amgen qui a racheté le brevet de la leptine et qui s’est mise à traiter tout le monde avec : hommes, femmes, enfants, de tout âge et toute ethnicité.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/192037

On avait guéri l’obésité, youpi ! Sauf qu’en fait non. Parce qu’en fait si on avait un système leptine qui fonctionnait, le corps ne répondait pas à l’ajout de leptine. On a longtemps cru que la leptine fonctionnait par un système de rétrocontrôle négatif : si on mange trop, on accumule du gras, ce qui fait augmenter les taux de leptine dans le sang, et la leptine signalerait alors au cerveau d’arrêter de manger, diminuant le stockage de gras. Le stockage de gras diminue, donc la leptine circulante diminue, ce qui augmente la sensation de faim et ainsi de suite.Cependant, si on pose un regard critique sur ce modèle, quelque chose ne va pas. 

À quel autre moment dans l’histoire de l’humanité avons-nous eu trop à manger, de sorte que l’excès de graisse soit un problème ? Jamais avant le 20ème siècle. C’est l’équipe de Jeff Flier qui a démontré que la leptine ne signale pas quand elle est en excès, mais quand il en manque.

https://www.nature.com/articles/382250a0

Ne pas avoir assez de leptine équivaut à ne pas avoir assez de gras, c’est-à-dire qu’il faut manger. La leptine n’est donc pas une hormone de satiété, mais une hormone de famine. Pendant une période prolongée de jeûne, alors que le stockage de graisses diminue, le taux de leptine circulante diminue, activant la « réponse à la famine ».Qu’est-ce que cette réponse ? Tout d’abord, une réponse qui nous pousse à trouver de la nourriture. Et dans le cas d’une période prolongée sans nourriture, n’importe quel type de nourriture.

Le cerveau est probablement l’organe le plus énergivore du corps. Il représente 2-3% de notre poids, mais jusqu’à 25% de la consommation de glucose. Donc, pendant la réponse à la famine, le corps trie les nutriments, de sorte à en laisser suffisamment pour le cerveau. Pour cela, il annule les fonctions non essentielles à l’instant. Une de ces fonctions est la reproduction. C’est pourquoi les souris ob/ob sont stériles. Dans le cas des deux enfants obèses, le manque de leptine induisait cette réponse à la famine. Lors du traitement avec la leptine, l’une des premières observations a été l’arrêt de l’hyperphagie, donc une perte de poids conséquente, ainsi qu’un retour à une puberté normale. Les mutations du gène de la leptine sont extrêmement rares, on n’a identifié que 30 à 40 familles dans le monde depuis 1997. Pourtant, en étudiant ces cas très peu fréquents d’obésité monogénique, on a pu comprendre les interactions entre le cerveau et la périphérie. 

Il existe deux types de signaux hormonaux relatifs à l’alimentation détectés par le cerveau : les signaux issus du tissu adipeux, qui signalent l’état des réserves énergétiques, et les signaux issus de l’estomac et de l’intestin qui signalent l’état nutritionnel en cours. Que sommes-nous en train de manger (ou venons-nous de manger) ? A chaque moment de la digestion, des hormones sont sécrétées par le tractus gastro-intestinal. Que ce soit les signaux à long terme (leptine) ou à court terme (hormones intestinales), le cerveau intègre ces signaux à deux endroits donnés : le tronc cérébral et l’hypothalamus.

Pour celles et ceux qui sont intéressé·e·s par plus de détails, j’ai écrit une revue dessus en 2015.

https://www.medecinesciences.org/fr/articles/medsci/full_html/2015/02/medsci20153102p168/medsci20153102p168.html

Je vais essayer de résumer.Dans l’hypothalamus, la leptine se lie à son récepteur, dans des neurones exprimant le gène Pomc (pro-opiomélanocortine). Ces neurones expriment une protéine qui va activer un récepteur, le récepteur à la mélanocortine MC4R. On peut très simplement résumer l’action de la leptine par le schéma suivant :

Leptine -> récepteur de la leptine -> POMC -> MC4R 

Si vous connaissez un peu les chiens labradors, vous savez que vous ne devez jamais laisser trainer de nourriture, sous peine de retrouver la cuisine retournée.Les labradors sont extrêmement motivés par la nourriture et donc susceptibles de devenir obèses. Eh bien, figurez-vous qu’environ 25% des labradors ont une mutation dans le gène POMC.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413116301632

La partie qui nous intéresse dans l’acronyme POMC est « mélanocortine ». La pro-protéine POMC est clivée en plusieurs peptides, dont l'α-MSH, ou hormone mélanotrope.

La protéine POMC et ses dérivés (image Wikimedia Commons)

Ces peptides se lient à différents récepteurs (MC1R à MC5R), avec des fonctions différentes. Par exemple, le récepteur MC1R joue un rôle sur la pigmentation. Certains polymorphismes du gène MC1R se retrouvent communément chez les personnes rousses.

https://www.nature.com/articles/ng1195-328

Le récepteur MC2R est important pour le développement de la surrénale, le récepteur MC5R joue un rôle dans la production de sébum. Les récepteurs MC3R et MC4R se trouvent dans le cerveau et c’est le récepteur MC4R qui est particulièrement impliqué dans la sensation de faim. 

En 1998, un groupe de l’hôpital universitaire de la Charité à Berlin a décrit le cas d’un enfant souffrant d’obésité morbide, ayant une mutation du gène POMC.

https://www.nature.com/articles/ng0698_155

Cependant, la biologie complexe de POMC fait que l’obésité n’est qu’un des facteurs impactés par cette mutation. L’enfant avait les cheveux roux et la peau claire (signalisation MC1R) et une glande surrénale peu développée (signalisation MC2R). Mais c’est le manque de signalisation MC4R et donc de répondre à la leptine qui le rendait hyperphagique et obèse. Autrement dit, le détecteur de graisses du corps était en panne, le cerveau comprenant qu’il n’y a pas assez de graisses et poussant à manger en conséquence.

Cette voie de signalisation est importante pour tous les mammifères y compris, comme on va voir, chez les chiens.La mutation identifiée chez le labrador ne concerne pas la signalisation MC1R ou MC2R (imaginez un labrador roux !) mais simplement la signalisation MC4R. Pourtant, les labradors ne sont pas les seuls chiens à être motivés par la nourriture. L’étude a permis le séquençage de 38 autres races canines : quasiment toutes avaient la copie sauvage de POMC. La seule exception concernait le retriever à poil plat, qui ressemble fortement au labrador.

Labrador (image Wikimedia Commons)

Retriever à poil plat (image Wikimedia Commons)

Les retrievers à poil plat ont exactement la même mutation que les labradors. Ils sont tous les deux descendants du chien de St John (aujourd’hui disparu), originaire de Terre-Neuve au Canada.

Chien de St John (image Wikimedia Commons)

Cette race de chiens aidait les pêcheurs en chassant des poissons dans l’eau gelée du Nord canadien. On peut imaginer que les pêcheurs canadiens aient remarqué parmi les chiens de St John un individu plus motivé par la nourriture et bien portant. Ils auraient ainsi sélectionné cet individu pour la reproduction.Une autre raison pour laquelle les labradors sont des chiens aussi populaires est leur capacité à être entraînés. C’est pourquoi on les utilise énormément comme chiens d’aveugles. En fait, l’entraînement des labradors se fait par des méthodes pavloviennes, avec un conditionnement lié à la nourriture. Lorsque Eleanor Raffan, doctorante dans le laboratoire de Giles Yeo, a spécifiquement étudié les labradors chiens d'aveugles, elle s’est aperçue que 80% d’entre eux portaient la mutation POMC ! Ainsi, on a sélectionné des chiens qu’on pouvait donc facilement entraîner par la nourriture. 

Giles Yeo se rappelle ensuite l’histoire de sa première « grosse » publication, où il a caractérisé une mutation du gène MC4R dans une famille d’individus obèses.

https://www.nature.com/articles/ng1098_111

Il y a des différences très importantes entre une mutation de la leptine et une mutation de MC4R :

  1. La mutation de la leptine est récessive, il suffit d’avoir une copie non mutée pour que tout soit en ordre ; la mutation MC4R est dominante.
  2. Les personnes portant la mutation MC4R sont très grandes (plus de 2 m en général).
  3. Les personnes portant la mutation MC4R ont le même poids que celles mutées sur la leptine, mais leur masse grasse est bien plus faible.
  4. La mutation MC4R n’a pas d’impact sur la fonction reproductive.

Une conséquence des points 1 et 4 est que les mutations MC4R sont bien plus fréquentes que celles de la leptine ou de POMCOn estime même que 1% des personnes avec un IMC supérieur à 30 a une mutation MC4R.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/humu.20404

Pour comprendre comment cette mutation affectait la préférence alimentaire, Sadaf Farooqi a conçu l’expérience suivante :

Des enfants ont été placés dans une chambre où ils avaient accès à un petit déjeuner à volonté de 4300 kcal. Pourquoi des enfants et cette quantité ? Pour ne pas biaiser l’étude avec des adultes qui se savent observés et limitent leur alimentation de fait. En donnant accès à 4300 kcal, on est à peu près sûrs qu’il en restera toujours à la fin. 

Il y avait donc deux groupes : des enfants portant une mutation MC4R et des enfants contrôles. Plus la mutation portée impactait le gène (par exemple une délétion par rapport à une substitution), plus l’enfant mangeait. Autrement dit, MC4R n’agissait pas comme un interrupteur ON/OFF mais comme un rhéostat contrôlant la sensation de faim.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa022050

Mesurer le nombre de calories ingérées est important, mais il est bien plus intéressant de regarder les choix alimentaires. Qu’est-ce qui influence ces choix ? Le goût, l’apparence, l’odeur, la texture, mais également la biologie derrière tout ça. 

Pour tester cela, Farooqi a donné le choix aux enfants entre trois versions d’un korma de poulet contenant 20, 40 ou 60% de matières grasses, qu’ils pouvaient manger à volonté. Les enfants porteurs de la mutation ont mangé presque 2 fois plus de korma très riche en graisses que les enfants contrôles. Par contre, lorsque les enfants avaient le choix entre des desserts identiques contenant 8, 26 ou 54% de sucre, les porteurs de mutations MC4R ont mangé moins de dessert que les contrôles. Autrement dit, une mutation du récepteur MC4R augmente l’appétence pour le gras, mais diminue celle pour le sucré.

Il se trouve d'ailleurs que certains porcs d’élevage, particulièrement prisés pour la qualité de leur bacon, portent une mutation MC4R.

https://dx.doi.org/10.1007/s003350010025

Mais l’importance de la signalisation de la mélanocortine va au-delà des mammifères. Le tétra mexicain est une espèce de poisson aveugle qui habite dans des cavernes.

Tétra mexicain (image Wikimedia Commons)

Leur génome possède de nombreuses adaptations à cet environnement : perte de pigmentation et des yeux et résistance à la famine. Les tétras peuvent survivre pendant plusieurs mois sans le moindre apport nutritionnel, en limitant la dépense des réserves de graisses. Lorsqu’ils sont mis en présence d’aliments, les tétras ont un appétit très vorace qui leur permet de stocker suffisamment de graisses jusqu’au prochain festin. Eh bien, cette adaptation vient d’une mutation dans leur gène MC4R.

https://www.pnas.org/content/112/31/9668.long

Pourtant, l’obésité « commune » n’est pas due à un seul gène mais il s’agit d’un phénomène polygénique. Avec les nouvelles techniques de séquençage, on a pu faire des études d’association à l’échelle du génome (Genome-Wide Association Studies, GWAS). Ces études ont permis de trouver quelles mutations dans quels gènes étaient associés à l’obésité.La première de ces études a été publiée en 2007.

https://science.sciencemag.org/content/316/5826/889.long

Le problème avec l’obésité est de trouver le bon paramètre d’inclusion. De nombreuses études ont porté sur l’IMC, d’autres au rapport taille/hanches (RTH). Le RTH informe sur la forme du corps et donc sur OÙ on stocke le gras. 

  1. OÙ on stocke le gras (RTH) a très peu à voir avec COMBIEN de gras on a (IMC).
  2. Le RTH est influencé par des gènes exprimés dans le tissu adipeux.
  3. L’IMC est influencé par des gènes exprimés essentiellement dans le cerveau.

Contrairement à ce qu’on peut parfois lire dans les médias, il n’y pas de de « gène de l’obésité ». Au contraire, nous avons tous un mix personnel de variantes génétiques à risque et de variantes génétiques protectrices. Ce que ces données disent, c’est qu’avoir plus de variantes à risque de certains de ces gènes influence le cerveau. Ceci le rend moins sensible à certaines hormones adipeuses et gastro-intestinales, ou augmente la valeur de récompense liée à la nourriture, ou alors influence comment les neurones communiquent entre eux. L’effet global est que les personnes avec un risque plus fort ont plus souvent faim, rendant plus difficile de dire « non » à un aliment, et favorisant l’obésité. Et de façon critique, quand il est plus difficile de dire « non », il est bien plus compliqué de perdre de poids une fois que l’on est obèse. La croyance que nous contrôlons entièrement par notre volonté notre prise alimentaire est encore largement répandue, comme si l’environnement était le seul paramètre et que nos gènes ne jouaient aucun rôle. Il faut cependant avoir en tête que la sensation de faim est l’un des instincts primitifs les plus importants pour la survie. Il est le résultat de milliers d’années d’évolution et de sélection génétique, qui a permis de s’adapter aux situations où la nourriture manquait. 

Donc, pour Giles Yeo, l’obésité est la réponse « naturelle » (ou évoluée) à notre environnement actuel. Le problème est que l’environnement actuel est en dissonance avec des millénaires d’insécurité alimentaire. Ceci fait que l’obésité devienne le problème de santé public actuel.


Filipe De Vadder

Chercheur padawan - Du metal et de la science