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Du lézard au médicament: la fabuleuse histoire du GLP-1


Published
September 28, 2020

Quel lien entre le monstre de Gila, l’intestin et le diabète ? Oh intestin, magnifique organe, montre-nous ta beauté.

Le monstre de Gila (Heloderma suspectum) - Image Wikimedia Commons

L’activité endocrine de l’intestin est connue depuis 1902, avec les travaux de Bayliss et Starling, qui ont caractérisé une hormone appelée sécrétine (qui a notamment un rôle osmorégulateur). L'intestin est en fait le plus gros organe endocrine du corps.

On savait également que l’intestin pouvait avoir un rôle sur les sécrétions hormonales pancréatiques puisque l’administration de broyats d’intestins sur des animaux avait pour effet de faire baisser la glycémie.

Dans les années 1970, l’équipe de John Brown a découvert la première hormone dite « incrétine », le GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide). L’éffet « incrétine » se traduit par la stimulation de la sécrétion d’insuline par le pancréas.

On savait notamment que l’intestin jouait un rôle sur la régulation de la glycémie puisqu’on ne trouve pas la même réaction glycémique lors de tests où le glucose administré par voie orale ou par injection intrapéritonéale.

La découverte du GIP a été faite par une méthode classique de séquençage et purification des protéines. Pour la deuxième « incrétine », c’est une autre histoire. On va ici parler de GLP-1, ou « glucagon-like peptide 1 ».

Structure 3D du GLP-1 (RCSB: 3IOL)

Et là on va parler d’une autre espèce, chère à notre amie Marie (Boîte à Curiosités) : la baudroie.

Baudroie américaine (Lophius americanus) - Image Wikimedia Commons

Si vous ne connaissez pas la chaîne de Marie, faites une pause et regardez la vidéo suivante:



L’équipe de Joel Habener, dans les années 1980, a caractérisé la séquence du gène du proglucagon chez la baudroie. Ils ont ensuite comparé ces séquences aux séquences humaines, bovines et hamsteriennes, et ont remarqué qu’il y avait une grande similarité entre les séquences.

Joel Habener



Notamment, ils ont vu que le gène du proglucagon (qui code donc pour le glucagon, une hormone pancréatique) produit une « préprohormone », c’est-à-dire un peptide qui va être clivé en plusieurs plus petits peptides, chacun représentant une hormone.

Dans l’intestin, la prohormone convertase 1 (PC1) permet la synthèse de quatre hormones distinctes : les GLP-1 et GLP-2, la glicentine, l’oxyntomoduline et un peptide espaceur, IP-2. Dans le pancréas, la prohormone convertase 2 (PC2) permet la synthèse du glucagon.

Le clivage et la maturation du préproglucagon (image tirée de https://www.jci.org/articles/view/97233)

Bon, intéressons-nous au GLP-1. Après la découverte des peptides issus du gène du proglucagon, les chercheurs ont montré que la séquence protéique correspondant au GLP-1 ne se trouvait pas dans le pancréas, mais dans l’intestin.

Si vous vous souvenez de vos cours de physiologie au lycée, le glucagon est une hormone hyperglycémiante. Et le GLP-1 ?

En 1987, Jens Juul Holst a montré que les peptides bioactifs du GLP-1 (les forme 7-37 et 7-36 amide, où les 6 premiers acides aminés ont été clivés) stimulent la sécrétion d’insuline. On tenait là le fameux effet « incrétine ».



En réponse à une infusion intraluminale de glucose, on observait également une augmentation de la sécrétion de GLP-1 et GLP-2.



La publication d’origine est ici : https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1016/0014-5793%2887%2981430-8

On arrive, après cette petite introduction, au monstre de Gila.

Il s’agit d’un lézard habitant dans le désert du nord du Mexique et de l’Arizona. C’est l’un des seuls lézards venimeux au monde (avec ses cousins Heloderma horridum et Heloderma charlesbogerti).



Ce lézard passe 95% de son temps sous le sol, donc en trouver un est assez rare. La morsure du lézard est douloureuse mais généralement n’est pas fatale pour les humains (très rares) qui se font mordre.

En 1990, l’endocrinologue John Eng du Veterans Administration Center de New York a isolé un peptide étonnant dans le venin du monstre de Gila. La morsure du lézard induit chez les victimes une hypertrophie du pancréas.

John Eng



Eng a donc isolé un peptide de 39 acides aminés, l’exendine-4. Il a comparé sa séquence à celle de peptides connus et il a remarqué une grande similarité avec le GLP-1. On avait ainsi trouvé le premier agoniste du récepteur du GLP-1.

A. Exendine-4 liée au récepteur du GLP-1; B. Alignement de séquences de l'exendine-4, du GLP-1 et d'autres peptides (tiré de https://www.jbc.org/content/285/1/723.full)

Fun fact : si on enlève les 8 premiers acides aminés à l’exendine-4 ça devient un antagoniste du récepteur, appelé exendine (9-39).

Sous le nom Byetta, le laboratoire Astra Zeneca a développé un médicament basé sur l’exendine-4, pour le diabète de type 2. Gros avantage de cette molécule : sa demi-vie largement supérieure à celle du GLP-1, rapidement dégradé par la protéase DPP-4 (demi-vie de quelques minutes).

Byetta, commercialisé par Astra Zeneca

Si jamais vous voulez doser le GLP-1 dans le sérum dans votre labo de recherche, pensez à rajouter un inhibiteur de DPP-4 lors du prélèvement.

Aujourd’hui, les traitements pour le diabète de type 2 à base de GLP-1 consistent en deux types distincts :

1. Les agonistes du récepteur du GLP-1 (liraglutide, dulaglutide, semaglutide notamment) ;

2. Les inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines).

N’étant pas médecin, je ne vous dirai pas dans quel cas sont préconisés l’un ou l’autre des traitements. Ils sont généralement donnés en complément de la metformine pour faire baisser l'HbA1c (plus des effets cardioprotecteurs).

Si cela vous intéresse, la Société Francophone de Diabétologie a fait un document très complet consultable ici : https://www.sfdiabete.org/sites/www.sfdiabete.org/files/files/ressources/mmm_2019_ndeg8_prise_de_position_sfd_dt2_tt_v_finale.pdf

En plus de ses effets sur la glycémie, le GLP-1 a également des effets centraux (notamment coupe-faim) via son récepteur dans l’hypothalamus et le tronc cérébral, mais également des effets locaux (notamment une stimulation locale de la sécrétion de sérotonine).



On pourrait parler pendant des heures de ces peptides intestinaux, absolument fascinants, mais ce sera peut-être pour une prochaine fois.

Bonne journée à tous/toutes et souvenez-vous que l’intestin c’est la vie !


Filipe De Vadder

Chercheur padawan - Du metal et de la science